VI. REGULACE VÝMĚNY VODNÍHO SOLE

Nejdůležitějšími parametry vstupní solné homeostázy jsou osmotický tlak, pH a objem intracelulární a extracelulární tekutiny. Změna těchto parametrů může vést ke změně

AD, acidóza nebo alkalóza, dehydratace a otoky tkáně. Základní hormony podílející se na jemné regulaci rovnováhy vody a soli, a působící na distálních spletitých kanálků a sběrné kanálky ledvin: antidiuretického hormonu (ADH), aldosteron a atriální natriuretický faktor (PNP).

A. Antidiuretický hormon

Antidiuretický hormon (ADH) nebo vazopresin - peptid o molekulové hmotnosti asi 1100 D, obsahující 9 aminokyselin spojených jedním disulfidovým můstkem.

1. Syntéza a sekrece antidiuretik
hormon

ADH se syntetizuje v neuronech hypotalamu ve formě prekurzoru preprogormonu, který vstupuje do Golgiho aparátu a proměňuje se do prohormonu. Ve složení neurosecretorových granulí se prohormon přenese do nervových zakončení zadního laloku hypofýzy (neurohypofýzy). Během transportu granulátu se zpracovává progormon, což vede k rozdělení na zralý hormon a transportní protein, neurofizin. Granule obsahující zralý antidiuretický hormon a neurofizin se ukládají v terminálních prodlouženích axonů v zadním laloku hypofýzy, ze kterých se sekretují do krevního oběhu vhodnou stimulací.

Stimulace, která způsobuje sekreci ADH, je zvýšení koncentrace sodíkových iontů a zvýšení osmotického tlaku extracelulární tekutiny. Při nedostatečném příjmu vody, při silném potu nebo po podání velkého množství soli dochází k osmorelátorům hypotalamu citlivým na kmitání osmolality, což svědčí o zvýšení osmotického tlaku krve. Vznikají nervové impulsy, které se přenášejí do zadního laloku hypofýzy a způsobují uvolnění ADH. Sekrece ADH se také vyskytuje v reakci na signály z atriálních baroreceptorů. Změna osmolarity pouze o 1% vede k výrazné změně sekrece ADH.

2. Mechanismus účinku

Pro ADH existují dva typy receptorů: V1 a V2. Receptory V2, které zprostředkovávají hlavní fyziologický účinek hormonu, se nacházejí na bazolaterální membráně buněk sběrných tubulů a distálních tubulů, nejdůležitějších cílových buněk pro ADH, které jsou relativně nepropustné pro molekuly vody. Při nepřítomnosti ADH není moč koncentrovaná a může se uvolňovat v množství větším než 20 litrů denně (1,0-1,5 litru denně). Vazba ADH na V2 (Obr. 11 až 32), stimuluje cyklasy systém adenylát a aktivaci proteinkinázy A. Na druhé straně, proteinkinázy A fosforylovat proteiny, které stimulují expresi genu membránový protein - aquaporin-2. Aquaporin-2 se pohybuje k apikální membráně sběrných kanálů a je v něm zabudován a tvoří vodní kanály. To poskytuje selektivní propustnost membrán pro vodu z buněk, které volně pronikají do buněk renálních tubulů a jsou potom přiváděny do intersticiálního prostoru. V důsledku toho, reabsorpce vody dochází z renálních tubulů a vylučování malého objemu vysoce koncentrovaného moči (antidiurézu), hormon antidiuretického hormonu.

Receptory typu V.1 lokalizované v membránách nádob MMC. Interakce ADH s receptorem V1 vede k aktivaci fosfolipázy C, která hydrolyzuje fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát za vzniku inositol trifosfátu a diacylglycerolu. Inositol trifosfát způsobuje uvolňování Ca 2+ z ER. Výsledkem působení hormonu prostřednictvím receptorů V1 je kontrakce hladké svalové vrstvy nádob. Vazokonstrikční účinek ADH se projevuje při vysokých koncentracích hormonu. Protože afinita ADH pro receptor V2 vyšší než k receptoru V1, při fyziologické koncentraci hormonu se projevuje především jeho antidiuretický účinek.

3. Diabetes mellitus

Nedostatek ADH způsobené zadní hypofýzy, a poruchy v systému přenosu signálu hormonu vede k rozvoji diabetes insipidus. V tomto případě dochází k neregulovanému vylučování vody a nejnebezpečnějším následkem je dehydratace těla.

Pod jménem "diabetes insipidus" se kombinují nemoci s různou etiologií. Například,

Obr. 11-32. Biologický účinek ADH v buňkách renálních tubulů. 1 - ADH se váže na membránový receptor V2, což vyvolává aktivaci adenylátcyklázy (AC) a tvorbu cAMP; 2-cAMP aktivuje proteinkinázu, fosforylační protein; 3 - fosforylované proteiny indukují transkripci genu pro protein aquaporin; 4 - aquaporin je vložen do membrány ledvinového tubulu.

Hlavními příčinami centrálního diabetes insipidus, může být genetické defekty syntetické pre-pro-ADH v hypotalamu, a zpracování vady doprava proADG (dědičná forma), stejně jako poškození hypotalamu nebo neurohypofýzy (např. v důsledku traumatického poškození mozku, nádory, ischemie). Nefrogenní diabetes insipidus vzniká v důsledku mutace genu receptoru ADH typu V2 (dědičná forma), důsledkem čehož je neschopnost ledvin reagovat na hormon. Hlavním projevem diabetes insipidus je hypotonická polyurie, tj. izolace velkého množství moči nízké hustoty. Snížená sekrece ADH také vede ke zvýšenému příjmu vody. Diagnostická kritéria pro diabetes insipidus: výrazná polyurie (až 20 litrů denně, hustota moči + a vysoká koncentrace K + v krevní plazmě.) Vylučování aldosteronu je také ovlivněno prostaglandiny,

ACTH. Nejdůležitějším účinkem na vylučování aldosteronu je však systém reninangiotenzinu.

Aldosteron nemá specifické transportní proteiny, ale kvůli slabým interakcím může vytvářet komplexy s albuminem. Hormon je velmi rychle zachycen játry, kde se přemění na tetrahydroddosteron-3-glukuronid a vylučuje se močí.

1. Mechanismus působení aldosteronu

V cílových buňkách hormon interaguje s receptory, které mohou být lokalizovány jak v jádře, tak v cytosolu buňky. Výsledný komplex hormon-receptor interaguje se specifickou oblastí DNA a mění rychlost transkripce specifických genů. Výsledkem působení aldosteronu je indukce syntézy: a) Na + transportních proteinů z lumen tubuly do epiteliální buňky renálních tubulů; b) Na +, K +, -ATPázu, která zajišťuje odstranění iontů sodíku z ledvinové trubkové buňky do intercelulárního prostoru a přenáší draselné ionty z mezibuněčného prostoru do renální tubulární buňky; c) proteinové transportéry iontů draslíku z buněk renálního tubulu do primárního moči; d) mitochondriální CTC enzymy, zejména citrát syntáza, stimulující tvorbu molekul ATP nezbytných pro aktivní transport iontů (obrázky 11-33).

Celkový biologický účinek bílkovin indukovaných aldosteronem je zvýšení reabsorpce sodných iontů v nefronových tubulech, což způsobuje retenci NaCl v těle a zvýšení vylučování draslíku.

Obr. 11-33. Mechanismus účinku aldosteronu. Aldosteron, interagující s intracelulárními receptory a stimulace syntézy proteinů: 1 - zvyšuje reabsorpci Na + z moči; 2 - indukuje syntézu enzymů CTK, jejichž aktivita zajišťuje produkci ATP; 3 - aktivuje Na +, K +, -ATP-as, který udržuje nízkou intracelulární koncentraci iontů sodíku a vysokou koncentraci iontů draslíku.

2. Úloha renín-angiotenzin-
aldosteronu v regulaci metabolismu vody a soli

Hlavním mechanismem regulace syntézy a sekrece aldosteronu je systém reninangiotensinu.

Renin - proteolytický enzym produkovaný juxtaglomerulárních buněk umístěných podél koncové části aferentní (ložiska) arteriol v glomerulech (obr 11-34.).

Juxtaglomerulární buňky jsou zvláště citlivé na snížení perfúzního tlaku v ledvinách. Snížení krevního tlaku (krvácení, ztráta tekutiny, snížení koncentrace NaCl) je doprovázena poklesem perfúzního tlaku u glomerulů produkujících glomerul a vhodnou stimulací uvolňování reninu.

Substrátem pro renin je angiotensinogen. Angiotensinogen - α2-Globulin obsahující více než 400 aminokyselinových zbytků. Tvorba angiotenzinogenu nastává v játrech a je stimulována glukokortikoidy a estrogeny. Renin hydrolyzuje peptidovou vazbu v molekule angiotenzinogenu a štěpí N-koncový dekapeptid (angiotensin I), který nemá žádnou biologickou aktivitu.

V rámci akčního karboksidipeptidilpeptidazy nebo enzymových inhibitorů angiotensin-konvertujícího (ACE), která byla identifikována v endotelových buňkách, plicích a plazmě, s C-koncem angiotensinu I 2 aminokyseliny se odstraní a vytvoří zvyšující oktapeptid angiotensin II -.

Angiotensin II, vázaný na specifické receptory, lokalizovaný na povrchu buněk glomerulární zóny adrenální kůry

Obr. 11-34. Systém reninangiotensinzinaldosteronu. Renin, proteolytický enzym, katalyzuje přeměnu angiotensinogenu (glykoprotein) na angiotensin I (dekapeptid). 1 - renin, proteolytický enzym, katalyzuje přeměnu angiotensinogenu (glykoproteina) na angiotensin I; 2 - angiotensin I se převede na angiotensin II působením ACE, se rozdělí na dvou aminokyselinových zbytků dekapeptidu; 3 - angiotensin II stimuluje syntézu a sekreci aldosteronu; 4 - Angiotensin II způsobuje zúžení nádob periferních tepen; 5 - aldosteron stimuluje reabsorpci Na + a vylučování K +; 6, 7, 8, 9 - inhibice sekrece renínu a aldosteronu mechanismem negativní zpětné vazby. Točené čáry - regulace podle principu zpětné vazby.

a MMC, způsobuje změnu intracelulární koncentrace diacylglycerolu a inositol trifosfátu. Inositol trifosfát stimuluje uvolňování iontů vápníku z ER, spolu s tím aktivuje protein kinázu C, zprostředkovávající specifickou biologickou odpověď buňky na působení angiotenzinu P.

S pomocí aminopeptidáz angiotensinu II se převede na angiotensin III - heptapeptid vykazující aktivitu angiotensinu II. Nicméně heptapeptidem koncentrace v plazmě 4 krát menší než je koncentrace oktapeptid, a proto většina účinků jsou výsledkem působení angiotensinu P. Další štěpení angiotensinu II a angiotensinu III probíhá za účasti specifických proteáz (angiotensinase).

Angiotenzin II stimuluje produkci a sekreci aldosteronu Zona glomerulosa buňky kůry nadledvin, což zase způsobuje zpoždění sodíkových iontů a vody, čímž se obnovil objem tekutiny v těle. Navíc, angiotensin II, který je obsažen ve vyšších koncentracích v krvi, má silný vasokonstrikční účinek a tím zvyšuje krevní tlak.

3. Obnova objemu krve
s dehydratací těla

Snížení celkového objemu kapaliny, například v důsledku krvácení, s hojným zvracení, průjem způsobuje uvolňování reninu. To také přispívá ke snížení pulsace arteriální Baroreceptor předsíní a což má za následek snížení intravaskulárního objemu kapaliny. V důsledku toho se zvyšuje produkce angiotenzinu II, nejsilnějšího stimulantu sekrece aldosteronu. Zvyšující se koncentrace aldosteronu v krvi inhibuje sodíkové ionty, které je signálem pro hypotalamu osmoreceptors a sekrece z nervových zakončení ADH předního laloku hypofýzy, který stimuluje reabsorpci vody z sbírání tubuly. Angiotensin II, který má silný vazokonstrikční účinek, zvyšuje krevní tlak a navíc zvyšuje žízeň. Přijít s pitnou vodou ve větší míře, než se vyskytuje v normě, je zpožděn v těle. Zvýšení objemu kapaliny, a také zvýšení tlaku vedení krve k eliminaci stimulu, který způsobil aktivaci systému renin-angiotensin, sekreci aldosteronu a obnovení objemu krve (obr. 11-35).

4. Hyperaldosteronium

Hyperaldosteronismus je onemocnění způsobené hypersekrecí aldosteronu nadledvinami. Příčina primárního hyperaldosteronismu (Cohnův syndrom) Přibližně 80% pacientů je adrenální adenom, v ostatních případech - difuzní buňky zóny glomerulární hypertrofie produkujících aldosteron. Při primárním hyperaldosteronismu přebytek aldosteronu zvyšuje reabsorpci sodíku v renálních tubulech. Zvýšení koncentrace Na + v plazmě působí jako podnět pro zpoždění a sekrece ADH ledvinami vody. Navíc se vylepšuje vylučování draslíku, hořčíku a protonů. Jako výsledek hypernatrémie vyvíjet, což způsobuje, zejména, hypertenze, hyper-volaemia a otoky a hypokalemie, což vede ke svalové slabosti nastat nedostatek hořčíku a slabou metabolické alkalóze.

Sekundární hyperaldosteronismus je mnohem častější než primární, a může být spojena s řadou stavů (například srdeční selhání, chronického onemocnění ledvin, a také doprovázen cirkulační poruchou nádorů vylučujících renin). V sekundární hyperaldosteronismus u pacientů, kteří zvýšené hladiny reninu a angiotensinu II, který stimuluje kůru nadledvin produkovat a vylučovat nadměrné množství aldosteronu. Klinické příznaky jsou méně výrazné než u primárního aldosteronia. Simultánní stanovení koncentrace aldosteronu a plazmatické reninové aktivity konečně umožňuje odlišit primární (v aktivity reninu v plazmě se sníží) a sekundární (v aktivity reninu v plazmě se zvýší) hyperaldosteronismus.

B. Atriální natriuretický faktor (PNP)

Jedná se o peptid obsahující 28 aminokyselin s jediným di-sulfidovým můstkem. PNP se syntetizuje hlavně v kardiomyocytech v síňce a je uložen jako prepro hormon složený ze 126 aminokyselinových zbytků.

Obr. 11-35. Schéma obnovení objemu krve během ztráty krve a dehydratace těla. 1 - snížení objemu tekutiny a snížení krevního tlaku aktivují systém reninangiotensinzinaldosteron; 2 - angiotenzin II způsobuje vazokonstrikci, což je nouzové opatření k udržení krevního tlaku; 3 - aldosteron stimuluje retenci sodíku, což vede k uvolnění vazopresinu a zvýšené reabsorpci vody; 4 - angiotenzin II také způsobuje pocit žízně, který přispívá ke zvýšení tekutiny v těle.

Hlavním faktorem, který reguluje sekreci atriálního natriuretického faktoru, je zvýšení krevního tlaku. Dalšími stimuly sekrece jsou zvýšená osmolalita plazmy, zvýšená srdeční frekvence, zvýšené hladiny katecholaminů a glukokortikoidů v krvi.

Hlavními cílovými buňkami PNP jsou ledviny, periferní tepny. V ledvině PNP stimuluje expanzi arteriol, zvýšený průtok krve ledvin, zvýšenou filtrační rychlost a vylučování sodných iontů. V periferních arteriích PNP snižuje tón hladkých svalů a v důsledku toho dilatační arterioly (obr. 11-36). Celkový účinek PNP je tedy zvýšení Na + vylučování a snížení krevního tlaku.

Mechanismus PNP přenos signálu nezahrnuje aktivaci G-proteinu. Receptor PNP má strukturu domény: vazebnou doménu s ligandem,

lokalizované v extracelulárním prostoru a jedna doména, která proniká membránou a má aktivitu guanylátcyklázy. Při absenci PNP je jeho receptor ve fosforylovaném stavu a je neaktivní. Vazba PNP na receptor způsobuje konformační změny a zvýšení aktivity guanylátcyklázy receptoru. V důsledku toho se GTP převádí na cyklický GMP (cGMP), který aktivuje protein kinázu G (viz oddíl 5).

PNP je obvykle považován jako fyziologický antagonista angiotensinu II, jak je ovlivněn ní nevyskytují lumen vasokonstrikce a retence sodíku, ale naopak, vazodilataci a zvýšení renální vylučování solí.

Antidiuretický hormon (vazopresin)

Struktura

Jedná se o peptid, který obsahuje 9 aminokyselin s poločasem 2-4 minut.

Syntéza

Provádí se v supraoptických a paraventrikulárních jádrech hypotalamu. Odtud do sekrečního bodu (zadní lalok hypofýzy) se vazopresin posílá ve formě prohormonu sestávajícího ze dvou částí - samotného ADH a neurofizinu. Během přepravy probíhá zpracování - hydrolýza procadg do zralého hormonu a protein neurofizinu.

Regulace syntézy a sekrece

Snižte: ethanol, glukokortikoidy.

Aktivujte:

  • agitace osmoreceptory v hypotalamu a v portální žíle jater v důsledku zvýšení plazmatické osmolality v dehydratace, renální nebo jaterní selhání, akumulace osmoticky účinných látek (glukózy),
  • aktivace baroreceptory srdeční a karotický sinus s poklesem objemu krve v cévním loži (ztráta krve, dehydratace),
  • emocionální a fyzický stres,
  • nikotin, angiotensin II, interleukin 6, morfin, acetylcholin,
Regulace sekrece a účinků antidiuretického hormonu

Mechanismus účinku

Závisí na receptorech:

1. Vápník-fosfolipid mechanismus, konjugát

  • s V1-receptory hladkého svalstva arteriol, jater, krevních destiček,
  • s V3-receptory adenohypofýzy a struktur mozku.

2. Adenylátcykláza mechanismus - s V2-receptory renálních tubulů.

Cíle a efekty

Ledviny

Zvyšuje reabsorpce vody v epiteliálních buňkách distálních tubulů a sběrných kanálků, a to díky „uvedení do provozu“ na membránových transportních proteinů pro vodní - Aquaporiny:

  • prostřednictvím mechanismu adenylát cyklázy způsobuje fosforylace aquaporin molekuly (pouze typ 2, AQP2), jejich interakce s mikrotubuly a proteiny exocytózou vkládání Aquaporiny v apikální membráně,
  • tím, že stimuluje stejný mechanismus syntéza aquaporinůde novo.
Cévní systém

Udržuje stabilní krevní tlak stimulující cévní tón:

  • zlepšuje hladký svalový tón cévy kůže, kosterní svaly a myokardu (v menším rozsahu),
  • zlepšuje citlivost mechanoreceptorů v karotických dutinách ke změnám krevního tlaku,

Jiné účinky

Metabolické efekty

Nadměrné množství vazopresinu v krvi:

  • u hladových zvířat v játrech se aktivuje glykogenolýza, která způsobuje uvolňování glukózy do krve,
  • u krmených zvířat v játrech stimuluje glykolýzu, což je počátek syntézy TAG a cholesterolu,
  • zvyšuje sekreci glukagonu,
  • snižuje lipolytický účinek katecholaminů v tukové tkáni,
  • zvyšuje sekreci ACTH a následně syntézu glukokortikoidů.

Obecně se účinek vazopresinu na hormonální a metabolický stav organismu zmenšuje na hyperglykemie a akumulace lipidů.

Mozku
  • podílí se na mechanismech paměti a behaviorální aspekty stresu,
  • od V3-receptory stimuluje sekreci v kortikotrofách ACTH a prolaktin,
  • zlepšuje prah bolesti citlivost,
  • zvýšená koncentrace vazopresinu a nerovnováha vazopresinu / oxytocinu pozorovaná u deprese, úzkosti, schizofrenie, autismu, poruch osobnosti. V experimentu vyvolává vasopresin agresivní chování a úzkost u potkanů.
Kostní tkáň

Podporuje obnovu struktur a mineralizaci kostí, což zvyšuje aktivitu osteoblastů i osteoklastů.

Cévní systém

Ovlivňuje hemostázu, obecně zvyšuje viskozitu krve:

  • v endotelu způsobuje vzdělávání faktor von Willebrand, antihemofilní globulin A (koagulační faktor VIII) a aktivátor tkáňového plazminogenu (t-PA),
  • v játrech také zvyšuje syntézu VIII faktor koagulace,
  • zlepšuje agregaci a degranulaci krevních destiček.

Patologie

Hypofunkce

Se projevuje formou diabetu insipidus (diabetes insipidus - insipidní diabetes), což je frekvence přibližně 0,5% všech endokrinních onemocnění. Ukazuje velký objem moči až 8 l / den, žízeň a polydipsii, suchou pokožku a sliznice, letargii, podrážděnost.

Existují různé příčiny hypofunkce:

1. Primární diabetes insipidus - nedostatek ADH v případě poruchy syntézy nebo poškození hypotalamo-hypofyzárního traktu (zlomeniny, infekce, nádory);

2. Nefrogenní diabetes insipidus:

  • dědičná - porušení příjmu ADH v tubulích ledvin,
  • získané - onemocnění ledvin, poškození tubulů solí lithia při léčbě pacientů s psychózami.

3. Gestagenní (během těhotenství) - zvýšená dezintegrace vazopresinu arginin-aminopeptidázou placenty.

4. Funkční - dočasné (u dětí do jednoho roku) zvýšení aktivity fosfodiesterázy v ledvinách, což vede k porušení vazopresinu.

Hyperfunkce

Syndrom nedostatečné sekrece - s tvorbou hormonu jakýmikoli nádory, s onemocněními mozku. Existuje riziko intoxikace vodou a zřeďovací hyponatrémie.

Antidiuretický hormon

Antidiuretický hormon (ADH) nebo vazopresin - peptid o molekulové hmotnosti asi 1100 D, obsahující 9 aminokyselin spojených jedním disulfidovým můstkem.

Syntéza a sekrece antidiuretického hormonu. ADH se syntetizuje v neuronech hypotalamu ve formě prekurzoru preprogormonu, který vstupuje do Golgiho aparátu a proměňuje se do prohormonu. Ve složení neurosecretorových granulí se prohormon přenese do nervových zakončení zadního laloku hypofýzy (neurohypofýzy). Během transportu granulátu se zpracovává progormon, což vede k rozdělení na zralý hormon a transportní protein, neurofizin. Granule obsahující zralý antidiuretický hormon a neurofizin se ukládají v terminálních prodlouženích axonů v zadním laloku hypofýzy, ze kterých se sekretují do krevního oběhu vhodnou stimulací. Stimulace, která způsobuje sekreci ADH, je zvýšení koncentrace sodíkových iontů a zvýšení osmotického tlaku extracelulární tekutiny. Při nedostatečném příjmu vody, při silném potu nebo po podání velkého množství soli dochází k osmorelátorům hypotalamu citlivým na kmitání osmolality, což svědčí o zvýšení osmotického tlaku krve. Vznikají nervové impulsy, které se přenášejí do zadního laloku hypofýzy a způsobují uvolnění ADH. Sekrece ADH se také vyskytuje v reakci na signály z atriálních baroreceptorů. Změna osmolarity pouze o 1% vede k výrazné změně sekrece ADH.

Mechanismus účinku. Pro ADH existují dva typy receptorů: V1 a V2. Receptory V2, které zprostředkovávají hlavní fyziologický účinek hormonu, se nacházejí na bazolaterální membráně buněk sběrných tubulů a distálních tubulů, nejdůležitějších cílových buněk pro ADH, které jsou relativně nepropustné pro molekuly vody. Při nepřítomnosti ADH není moč koncentrovaná a může se uvolňovat v množství větším než 20 litrů denně (1,0-1,5 litru denně). Vazba ADH na V2 stimuluje systém adenylátcyklázy a aktivaci proteinové kinázy A. Proteinkinázu A protein fosforyluje proteiny, které stimulují expresi genu membránového proteinu - aquaporin-2. Aquaporin-2 se pohybuje k apikální membráně sběrných kanálů a je v něm zabudován a tvoří vodní kanály. To poskytuje selektivní propustnost membrán pro vodu z buněk, které volně pronikají do buněk renálních tubulů a jsou potom přiváděny do intersticiálního prostoru. V důsledku toho, reabsorpce vody dochází z renálních tubulů a vylučování malého objemu vysoce koncentrovaného moči (antidiurézu), hormon antidiuretického hormonu.

Receptory typu V1 lokalizované v membránách nádob MMC. Interakce ADH s receptorem V1 vede k aktivaci fosfolipázy C, která hydrolyzuje fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát za vzniku inositol trifosfátu a diacylglycerolu. Inositol trifosfát způsobuje uvolňování Ca 2+ z ER. Výsledkem působení hormonu prostřednictvím receptorů V1 je kontrakce hladké svalové vrstvy nádob. Vazokonstrikční účinek ADH se projevuje při vysokých koncentracích hormonu. Protože afinita ADH pro receptor V2 vyšší než k receptoru V1, při fyziologické koncentraci hormonu se projevuje především jeho antidiuretický účinek.

Aldosteron

Aldosteron je nejaktivnější minerální kortikosteroid syntetizovaný v kůře nadledvinek cholesterolem.

Syntéza a sekrecealdosteronové buňky glomerulární zóny jsou přímo stimulovány nízkou koncentrací Na + a vysokou koncentrací K + v krevní plazmě. Vylučování aldosteronu je také ovlivněno prostaglandiny, ACTH. Nejdůležitějším účinkem na vylučování aldosteronu je však systém reninangiotenzinu. Aldosteron nemá specifické transportní proteiny, ale kvůli slabým interakcím může vytvářet komplexy s albuminem. Hormon je velmi rychle zachycen játry, kde se přemění na tetrahydroddosteron-3-glukuronid a vylučuje se močí.

Mechanismus účinku aldosteronu. V cílových buňkách hormon interaguje s receptory, které mohou být lokalizovány jak v jádře, tak v cytosolu buňky. Výsledný komplex hormon-receptor interaguje se specifickou oblastí DNA a mění rychlost transkripce specifických genů. Výsledkem působení aldosteronu je indukce syntézy: a) Na + transportních proteinů z lumen tubuly do epiteliální buňky renálních tubulů; b) Na +, K +, -ATPázu, která zajišťuje odstranění iontů sodíku z ledvinové trubkové buňky do intercelulárního prostoru a přenáší draselné ionty z mezibuněčného prostoru do renální tubulární buňky; c) proteinové transportéry iontů draslíku z buněk renálního tubulu do primárního moči; d) mitochondriální enzymy CTK, zejména citrát syntáza, stimulující tvorbu molekul ATP nezbytných pro aktivní transport iontů. Celkový biologický účinek bílkovin indukovaných aldosteronem je zvýšení reabsorpce sodných iontů v nefronových tubulech, což způsobuje retenci NaCl v těle a zvýšení vylučování draslíku.

124. Systém renín-angiotenzin-aldosteronu. Biochemické mechanismy nástupu renální hypertenze, edému, dehydratace.

Hlavním mechanismem regulace syntézy a sekrece aldosteronu je renín-angiotenzinový systém.

Renin - proteolytický enzym produkovaný juxtaglomerulárních buněk umístěných podél koncové aferentní části (ložisko) arteriol uvnitř glomerulů. Juxtaglomerulární buňky jsou zvláště citlivé na snížení perfúzního tlaku v ledvinách. Snížení krevního tlaku (krvácení, ztráta tekutiny, snížení koncentrace NaCl) je doprovázena poklesem perfúzního tlaku u glomerulů produkujících glomerul a vhodnou stimulací uvolňování reninu. Substrátem pro renin je angiotensinogen. Angiotensinogen - α2-Globulin obsahující více než 400 aminokyselinových zbytků. Tvorba angiotenzinogenu nastává v játrech a je stimulována glukokortikoidy a estrogeny. Renin hydrolyzuje peptidovou vazbu v molekule angiotensinogen a štěpí N-terminální dekapeptid (angiotensin I), která nemá biologickou aktivitu. V rámci akčního karboksidipeptidilpeptidazy nebo angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) inhibitory, které jsou určeny v endotelových buňkách, plic a plazmě, s C-koncem angiotensinu I 2 aminokyseliny se odstraní a vytvoří oktapeptid - angiotensin II. Angiotensin II, vazby na specifické receptory umístěné na povrchu glomerulárních buněk kůry nadledvinek a MMC způsobuje změny v intracelulární koncentraci diacylglycerolového a inositol-trifosfátu. Inositol trifosfát stimuluje uvolňování iontů vápníku z ER, s, která aktivuje protein kinázu C, čímž se zprostředkovává konkrétní biologickou odpověď buňky na účinek angiotensinu II. Při účasti aminopeptidáz se konvertuje angiotenzin II angiotensin III - heptapeptid, který ukazuje aktivitu angiotensinu II. Nicméně heptapeptidem koncentrace v plazmě 4 krát menší než je koncentrace oktapeptid, a proto většina účinků jsou výsledkem působení angiotensinu P. Další štěpení angiotensinu II a angiotensinu III probíhá za účasti specifických proteáz (angiotensinase). Angiotenzin II stimuluje produkci a sekreci aldosteronu Zona glomerulosa buňky kůry nadledvin, což zase způsobuje zpoždění sodíkových iontů a vody, čímž se obnovil objem tekutiny v těle. Navíc, angiotensin II, který je obsažen ve vyšších koncentracích v krvi, má silný vasokonstrikční účinek a tím zvyšuje krevní tlak.

Hyperaldosteronismus - onemocnění způsobené hypersekrecí aldosteronu nadledvinami. Příčina primárního hyperaldosteronismu (Cohnův syndrom) Přibližně 80% pacientů je adrenální adenom, v ostatních případech - difuzní buňky zóny glomerulární hypertrofie produkujících aldosteron. Při primárním hyperaldosteronismu přebytek aldosteronu zvyšuje reabsorpci sodíku v renálních tubulech. Zvýšení koncentrace Na + v plazmě působí jako podnět pro zpoždění a sekrece ADH ledvinami vody. Navíc se vylepšuje vylučování draslíku, hořčíku a protonů. Jako výsledek hypernatrémie vyvíjet, což způsobuje, zejména, hypertenze, hyper-volaemia a otoky a hypokalemie, což vede ke svalové slabosti nastat nedostatek hořčíku a slabou metabolické alkalóze.

Sekundární hyperaldosteronismusje mnohem častější než primární, a může být spojena s řadou stavů (například srdeční selhání, chronického onemocnění ledvin, a také doprovázen cirkulační poruchou nádorů vylučujících renin). V sekundární hyperaldosteronismus u pacientů, kteří zvýšené hladiny reninu a angiotensinu II, který stimuluje kůru nadledvin produkovat a vylučovat nadměrné množství aldosteronu. Klinické příznaky jsou méně výrazné než u primárního aldosteronia. Simultánní stanovení koncentrace aldosteronu a plazmatické reninové aktivity konečně umožňuje odlišit primární (v aktivity reninu v plazmě se sníží) a sekundární (v aktivity reninu v plazmě se zvýší) hyperaldosteronismus.

125. Úloha hormonů při regulaci metabolismu vápníku a fosfátu (parathormon, kalcitonin). Příčiny a projevy hypo- a hyperparatyreózy.

Hlavními regulátory metabolismu Ca 2+ v krvi jsou paratyroidní hormon, kalcitriol a kalcitonin.

Paratyroidní hormon

Hladiny parathormonu (PTH), - polypeptid s jedním řetězcem se skládá z 84 aminokyselinových zbytků (9,5 kDa), jejichž činnost je zaměřena na zvýšení koncentrace vápenatých iontů a snížením koncentrace fosfátu v krevní plazmě.

Syntéza a sekrece PTH.PTH se syntetizuje v příštítných žlázách ve formě prekurzoru - prepro-hormonu obsahujícího 115 aminokyselinových zbytků. Během přenosu do ER z preprogormonu se štěpí signální peptid obsahující 25 aminokyselinových zbytků. Výsledný prohormon je transportován do Golgiho aparátu, kde se prekurzor mění na zralý hormon obsahující 84 aminokyselinových zbytků (PTH1-84). Paratyroidní hormon je zabalen a uložen v sekrečních granulích (vezikuly). Intaktní parathyroidní hormon lze rozdělit na krátké peptidy: N-terminální, C-terminální a střední fragmenty. N-koncové peptidy obsahující 34 aminokyselinových zbytků mají plnou biologickou aktivitu a jsou vylučovány žlazami spolu se zralým parathormonem. N-koncový peptid je odpovědný za vazbu na receptory na cílových buňkách. Úloha C-terminálního fragmentu není přesně stanovena. Rychlost degradace hormonů klesá s nízkou koncentrací iontů vápníku a zvyšuje se, pokud je koncentrace iontů vápníku vysoká. Sekrece PTHje regulována hladinou iontů vápníku v plazmě: hormon je vylučován v reakci na pokles koncentrace vápníku v krvi.

Úloha parathormonu při regulaci metabolismu vápníku a fosfátu. Cílové orgánypro PTH - kosti a ledviny. V buňkách ledvin a lokalizované specifické receptory kostí, které interagují s PTH, čímž spouští kaskádu událostí, které vedou k aktivaci adenylátcyklázy. Uvnitř buňky se zvyšuje koncentrace molekul cAMP, jejichž účinek stimuluje mobilizaci vápenatých iontů z intracelulárních zásob. Ionty vápníku aktivují kinázy, které fosforylují specifické proteiny, které indukují transkripci specifických genů. PTH receptory kostí lokalizován na osteoblasty a osteocyty, ale nejsou k dispozici na osteoklasty. Když se parathyroidní hormon váže na receptory cílových buněk, začnou osteoblasty tajně vylučovat inzulinový růstový faktor 1 a cytokiny. Tyto látky stimulují metabolickou aktivitu osteoklastů. Zejména se urychluje tvorbu enzymů, jako je například alkalická fosfatáza a kolagenázu, které mají vliv matrice složky kostí, způsobit jeho zhroucení, což vede k mobilizaci Ca2 + a fosfátu z kostí do extracelulární tekutiny. V ledvinách PTH podporuje reabsorpci vápníku v distálních spletitých kanálků a tím snižuje vylučování vápníku močí, snižuje reabsorpce fosfatov.Krome kalcitriolu indukuje syntézu parathormonu (1,25 (OH)2D3), což zvyšuje vstřebávání vápníku ve střevě. Tak, PTH obnovuje normální hladiny iontů vápníku v extracelulárních tekutinách jak přímými účinky na kosti a ledviny a působí nepřímo (prostřednictvím stimulace syntézy kalcitriolu) na střevní sliznici, v tomto případě zvýšení efektivity absorpce Ca 2+ ve střevě. Snížení reabsorpci fosfátu z ledvin, PTH podporuje snížení koncentrace fosfátu v extracelulární tekutině.

Kalcitonin - polypeptid sestávající ze 32 aminokyselinových zbytků s jednou disulfidovou vazbou. Hormon je sekretován parafolikulárními K-buňkami štítné žlázy nebo C-buňkami příštítných tělísek ve formě vysokomolekulárních prekurzorových proteinů. Sekrece kalcitoninu se zvyšuje se zvyšující se koncentrací Ca 2+ a snižuje snižující se koncentrací Ca 2+ v krvi. Kalcitonin je antagonista parathormonu. Inhibuje uvolňování Ca 2+ z kosti, což snižuje aktivitu osteoklastů. Navíc kalcitonin inhibuje tubulární reabsorpci vápenatých iontů v ledvinách, čímž stimuluje jejich vylučování ledvinami močí. Rychlost sekrece kalcitoninu u žen silně závisí na hladině estrogenů. Při nedostatku estrogenů se sekrece kalcitoninu snižuje. To způsobuje zrychlení mobilizace vápníku z kostní tkáně, což vede k rozvoji osteoporózy.

Hyperparatyroidismus.V případě primární hyperparatyreózy je narušován mechanismus potlačování sekrece parathormonu v reakci na hyperkalcémiu. Toto onemocnění se vyskytuje s frekvencí 1: 1000. Příčinou může být paratyreoidní tumor (80%) nebo difúzní glandulární hyperplazie, v některých případech rakovina paratyreoidů (méně než 2%). Nadměrná sekrece hormonu parathormonu vede ke zvýšené mobilizaci vápníku a fosfátu z kostní tkáně, k vyšší reabsorpci vápníku ak exkreci fosfátů v ledvinách. Důsledkem je hyperkalcémie, která může vést ke snížení neuromuskulární excitability a svalové hypotenze. U pacientů se zvyšuje celková a svalová slabost, únava a bolest v některých svalových skupinách, zvyšuje se riziko zlomenin páteře, stehen a kosti předloktí. Zvýšení koncentrace fosfátových a vápenatých iontů v renálních tubulech může způsobit tvorbu ledvinových kamenů a vede ke vzniku hyperfosfatury a hypofosfatémie. Sekundární hyperparatyreózadochází při chronickém selhání ledvin a nedostatku vitaminu D.3 a je doprovázena hypokalcemií, spojenou hlavně se sníženou absorpcí vápníku ve střevě v důsledku inhibice tvorby kalcitriolu postiženými ledviny. V tomto případě se sekrece hormonu parathormonu zvyšuje. Nicméně, zvýšené hladiny PTH nemohou normalizovat koncentraci vápenatých iontů v plazmě v důsledku porušení syntézy kalcitriolu a snižují absorpci vápníku ve střevě. Spolu s hypokalcémií se často pozoruje hyperphotémie. Pacienti vykazují poškození skeletu (osteoporózu) v důsledku zvýšené mobilizace vápníku z kostní tkáně. V některých případech (s rozvojem adenomu nebo hyperplázie příštítných tělísek), autonómní hypersekrece parathormonu kompenzuje hypokalcemii a vede k hyperkalcémii (terciární hyperparatyreóza).

Hypoparatyroidismus.Hlavním příznakem hypoparatyreózy, který je způsoben nedostatečností příštítných tělísek, je hypokalcemie. Snížení koncentrace iontů vápníku v krvi může způsobit neurologické, oftalmologické poruchy a poruchy SSS, stejně jako postižení spojivové tkáně. Zvýšení reozom bod pacienta gipoparati v nervosvalového vedení, záchvaty tonikum křeče, křeče dýchacích svalů a bránice, laryngospasmu.

126. Struktura, biosyntéza a mechanismus účinku kalcitriolu. Příčiny a projevy rachity

Kalcitriol

Stejně jako ostatní steroidní hormony se kalcitriol syntetizuje z cholesterolu. Účinkem hormonu je zvýšení koncentrace vápníku v krevní plazmě.

Struktura a syntéza kalcitriolu.V kůži se používá 7-dehydrocholesterol (provitamin D3) se stává bezprostředním prekurzorem kalcitriolu - cholekalciferolu (vitaminu D3). Během tohoto neenzymatické reakce pod vlivem UV záření vazby mezi devátého a desátého atomy uhlíku v molekule cholesterolu je roztrhaný, je popsáno v kruhu, a tvořily cholekalciferol. Takto se v lidském těle vytváří většina vitaminu D3, ale malé množství pochází z jídla a vstřebává se v tenkém střevě spolu s dalšími vitamíny rozpustnými v tucích. V epidermis cholekalciferol, že se váže na specifickou vitaminu D-vazebného proteinu (transkaltsiferinom), vstupuje do krevního řečiště a transportován do jater, kde je hydroxylace 25. atomu uhlíku, za vzniku kalcidiol [25-hydroxycholekalciferol, 25 (OH) D3]. V kombinaci s proteinem vážícím vitamín D se kalcidiol transportuje do ledviny a hydroxyluje na prvním atomu uhlíku za vzniku kalcitriolu [1,25 (OH)2D3]. Je to 1,25 (OH)2D3 je aktivní forma vitaminu D3. Hydroxylace probíhající v ledvinách je etapa omezující rychlost. Tato reakce je katalyzována mitochondriálním enzymem la-hydroxyláza. Paratyroidní hormon indukuje la-hydroxylázu, čímž stimuluje syntézu 1,25 (OH)2D3. Nízká koncentrace fosfátů a Ca 2+ iontů v krvi také urychluje syntézu kalcitriolu, přičemž ionty vápníku působí nepřímo přes paratyroidní hormon. U hyperkalcémie se aktivita 1α-hydroxylázy snižuje, ale aktivita 24α-hydroxylázy se zvyšuje. V tomto případě produkce metabolitu 24,25 (OH)2D3, který případně má biologickou aktivitu, ale jeho úloha nebyla nakonec objasněna.

Mechanismus účinku kalcitriolu Kalcitriol působí na tenké střevo, ledviny a kosti. Stejně jako ostatní steroidní hormony se kalcitriol váže na intracelulární receptor cílových buněk. V komplexu hormonu, který interaguje s chromatinem a indukuje transkripci strukturního genu, což má syntetizovat proteiny, které zprostředkovávají účinek kalcitriolu. Například ve střevních buňkách Kalcitriol indukuje syntézu Ca 2+ -perenosyaschih proteiny, které poskytují vstřebávání vápníku a fosfátu ze střevního lumenu do střevních epiteliálních buněk, a další transport krevních buněk, přičemž se udržuje koncentrace iontů vápníku v extracelulární tekutině na, nezbytný pro mineralizaci organické matrice kostní tkáně. V ledvinách stimuluje kalcitriol reabsorpci iontů vápníku a fosfátů. Díky nedostatku kalcitriolu narušily tvorbu amorfního fosforečnanu vápenatého a krystaly hydroxyapatitu v organické matrici kosti, která vede ke vzniku křivice a osteomalacie. Bylo také zjištěno, že při nízkých koncentracích iontů vápníku kalcitriol podporuje mobilizaci vápníku z kostí.

Rakety - onemocnění dětství spojené s nedostatečnou mineralizací kostní tkáně. Porušení kostní mineralizace je důsledkem nedostatku vápníku. Rachy mohou být způsobeny následujícími důvody: nedostatek vitaminu D3 ve stravě, porušení absorpce vitaminu D3 v tenkém střevě, syntéza prekurzorů kaltsitriGola sníží v důsledku nedostatečného působení slunečního záření, závady 1a-hydroxylázy, nedostatek kalcitriolu receptoru v cílových buňkách. To vše způsobuje snížení intestinální absorpce vápníku a snižuje jeho koncentrace v krvi, stimulaci sekrece PTH a následně mobilizaci vápníku z kostí. Rickety jsou postiženy kostí lebky; Hrudník spolu s hrudní kostí vyčnívají dopředu; trubkové kosti a klouby rukou a nohou jsou deformovány; Zvětší a vyčnívá břicho; vývoj motorů je zpožděn. Hlavní způsoby, jak zabránit rachiti - správná výživa a dostatečné slunění.

127. Struktura a sekrece kortikosteroidů. Změny v katabolismu při hypo- a hyperkorticismu.

Hormony kůry nadledvin (kortikosteroidy).V kůře nadledvin je syntetizováno více než 40 různých steroidů, které se liší strukturou a biologickou aktivitou. Biologicky aktivní kortikosteroidy jsou seskupeny do 3 hlavních tříd, v závislosti na jejich převažujícím účinku.

Glukokortikoidy,C21-Steroidy hrají důležitou roli při adaptaci na stres. Mají různé účinky, ale nejdůležitější je stimulace glukoneogeneze. Hlavní humánní glukokortikoid je kortizol.

Mineralokortikoidy,C21-steroidy, jsou nezbytné pro udržení hladiny Na + a K +. Nejaktivnějším hormonem této třídy je aldosteron.

Androgeny - C19-steroidy. V kůře nadledvinek se vytvářejí androgenní prekurzory, z nichž nejaktivnější je dehydroepiandrosteron (DEA) a slabý je androstendion. Nejúčinnější androgenní adrenální testosteron je syntetizován v nadledvinkách v malém množství. Tyto steroidy se převádějí na aktivnější androgeny mimo adrenální žlázy. Testosteron v malých množstvích se může proměnit v nadledviny v estradiolu. Ale normální produkce těchto hormonů nadledvinami nehraje významnou roli.

Biosyntéza a metabolismus kortikosteroidů. Společným prekurzorem kortikosteroidů je cholesterol. U mitochondrií se cholesterol převádí na pregnenolon za účasti hydroxylázy, která patří do skupiny cytochromů P450. Cytochrom P450, rozštěpený postranní řetězec je lokalizován ve vnitřní membráně mitochondrií. Odštěpení postranního řetězce cholesterolu zahrnuje 2 hydroxylační reakce: jeden na C22, druhý na C20. Následné štěpení šesti uhlíkového fragmentu má za následek tvorbu C21-steroid - pregnenolon. Další transformace pregnenolonu nastává pod účinkem různých hydroxyláz zahrnujících molekulární kyslík a NADPH, stejně jako dehydrogenázy, izomerázy a lyázy. Tyto enzymy mají odlišnou intra- a intercelulární lokalizaci. V kůře nadledvinek existují 3 typy buněk, které tvoří 3 vrstvy nebo zóny: glomerulární, svazky a síťky. Který steroid bude konečným produktem, závisí na množině enzymů v buňce a sekvenci hydroxylačních reakcí. Například enzymy nezbytné pro syntézu aldosteronu, jsou přítomny pouze v Zona glomerulosa buněk a syntéza androgenů a glukokortikoidů enzymy lokalizovanými v paprsku a oblastí sítě.

Cesta biosyntézy kortizolu.Kortizol se syntetizuje z cholesterolu, který pochází hlavně z krve v kompozici LDL nebo je syntetizován v buňkách z acetyl-CoA. Významná část esterů cholesterolu se akumuluje v cytosolu buněk v lipidových kapkách. Pod vlivem ACTH nastává aktivace specifické esterázy a volný cholesterol je transportován do mitochondrií.

Syntéza kortizolu začíná konverzí pregnenolonu na progesteron. Tato reakce probíhá v cytosolových buňkách fascikulární zóny adrenální kůry, kde je transnenoprizolonon z mitochondrií. Reakce katalyzuje 3-β-hydroxysteroid dehydrogenázu. V membránách ER s účinkem 17-α-hydroxylázy dochází k hydroxylaci progesteronu C17. místo s tvorbou 17-hydroxyprogesteronu. Stejný enzym katalyzuje přeměnu pregnenolonu na 17-hydroxyprepnenolon, z něhož se dále za účasti 17,20-lyázy může rozštěpit dvojvazný postranní řetězec za vzniku C19-steroid - dehydroepiandrosteron. 17-hydroxyprogesteron slouží jako prekurzor kortizolu a dehydroepiandrosteron je prekurzorem androgenů. Dále se 17-OH-progesteron hydroxyluje s 21-hydroxylázou (P450-C21), lokalizovaný v membráně ER a převeden na 11-deoxykortisol, který je přenášen na vnitřní membránu mitochondrií, kde je hydroxylován za účasti cytochromu P450-c11 s tvorbou kortizolu. Rychlost syntézy a sekrece kortizolu je stimulována v reakci na stres, trauma, infekci, pokles koncentrace glukózy v krvi. Zvýšení koncentrace kortizolu potlačuje syntézu kortikoliberinu a ACTH mechanismem negativní zpětné vazby.

Synthezmineralokortikoidyv buňkách glomerulární zóny nadledvinové kůry začíná také konverzí cholesterolu na pregnenolon a potom na progesteron. Progesteron je nejdříve hydroxylován v C21 s tvorbou 11-deoxy-kortikosteronu. Následující hydroxylace nastává u C11, což vede k tvorbě kortikosteronu, který má slabě vyjádřenou glukokortikoidovou a mineralokortikoidní aktivitu. Zona glomerulosa Buňky 17-alfa-hydroxylázy je nepřítomný, ale mitochondriální 18-hydroxylázu, s účastí hydroxylovaného kortikosteronu, a pak se dehydratuje za vzniku aldehydové skupiny na C18.. Hlavním podnětem pro syntézu aldosteronu je angiotenzin II

Přeprava kortikosteroidů.Kortizol v krevní plazmě je v komplexu s α-globulinovým transcortinem a v malém množství ve volné formě. Syntéza transcortinu probíhá v játrech a je stimulována estrogeny. T1/2 kortizol je 1,5-2 hodiny. Nevázaná, nebo volná kortizol, je přibližně 8% celkového množství hormonu v plazmě a je biologicky aktivní frakce. Aldosteron nemá specifický transportní protein, ale tvoří slabé vazby s albuminem.

Katabolismus hormonů kůry nadledvinse vyskytuje především v játrech. Existují reakce hydroxylace, oxidace a redukce hormonů. Produkce katabolizmu kortikosteroidy (kromě kortikosteronu a aldosteronu) se vylučují močí ve formě 17-ketosteroidů, které vznikly v důsledku štěpení postranního řetězce. Tyto metabolické produkty se vylučují převážně ve formě konjugátů s kyselinami glukuronovou a sírovou. 17-Oxy a 17-ketosteroids se také vytvářejí v katabolismu pohlavních hormonů, které mají C17. místohydroxy nebo ketoskupinu. U mužů tvoří 2/3 ketosteroidů kortikosteroidy a 1/3 testosteronu (celkem 12-17 mg / sug). U žen se tvoří 17-ketoosteroidy hlavně kvůli kortikosteroidům (7-12 mg / den). Stanovení 17-ketosteroidů v moči umožňuje odhadnout jak množství glukokortikoidů vylučovaných kůrou nadledvin, tak funkci nadledvin.

Biologické funkce kortikosteroidů liší se v širokém rozsahu vlivů na metabolické procesy a jsou podrobně popsány v příslušných oddílech. Nejdůležitějším faktorem mechanismu účinku kortikosteroidů je jejich interakce se specifickými receptory lokalizovanými v cytosolu buňky nebo v jádru. Regulace intracelulárních procesů pod vlivem kortikosteroidních hormonů se projevuje změnou množství proteinů, obvykle klíčových enzymů metabolismu, regulováním transkripce genů v cílových buňkách.

Vliv glukokortikoidů na mezibuněčný metabolismus je spojena s jejich schopností jednat koordinovaně na různých tkáních a různých procesech, jak anabolických, tak katabolických. Kortizol podporuje tvorbu glukosy v játrech, čímž se zvyšuje glukoneogeneze a současně zvyšuje rychlost uvolňování aminokyselin - glukoneogeneze substráty z periferních tkáních. V játrech, že indukuje syntézu kortizolu katabolických enzymů aminokyselin (alanin, triptych-fanpirrolazy a tyrosinu a klíčový enzym glukoneogeneze - fosfo-enolpiruvatkarboksikinazy). Navíc kortizol stimuluje syntézu glykogenu v játrech a inhibuje spotřebu glukózy periferními tkáněmi. Tento účinek kortizolu se projevuje především v hladovění a nedostatku inzulínu. U zdravých lidí jsou tyto účinky kortizolu vyváženy inzulínem. Nadměrné množství kortizolu stimuluje lipolýzu v končetinách a lipogenezi v jiných částech těla (tvář a tělo). Navíc glukokortikoidy zvyšují lipolytický účinek katecholaminů a růstového hormonu. Vliv glukokortikoidů na metabolismus proteinů a nukleových kyselin projevují dvěma způsoby: kortizolu v játrech, působí převážně anabolický efekt (stimuluje syntézu proteinů a nukleových kyselin). Ve svalech, tukové a lymfatických tkání, kůže a kosti kortizol inhibuje syntézu proteinů, RNA a DNA a stimuluje rozpadu RNA a proteinů. Při vysoké koncentraci glukokortikoidy potlačují imunitní odpovědi, způsobují smrt lymfocytů a involuci lymfatických tkání; potlačuje zánětlivou reakci, snižuje počet cirkulujících leukocytů a také indukuje syntézu lipokortinů, které inhibují fosfolipázu A2, čímž se snižuje syntéza mediátorů zánětu - prostaglandinů a leukotrienů. Vysoká koncentrace glukokortikoidů způsobuje inhibici růstu a rozdělení fibroblastů, stejně jako syntézu kolagenu a fibronektinu. Pro hypersekreci glukokortikoidů je typické zeslabení kůže, špatné hojení ran, svalová slabost a svalová atrofie. Glukokortikoidy se podílejí na fyziologické reakci na stres spojený s traumatem, infekcí nebo chirurgickým zákrokem. V této odpovědi se primárně jedná o katecholaminy, ale v mnoha případech je nutné, aby glukokortikoidy projevovaly maximální aktivitu.

Mineralokortikoidystimulovat reabsorbci Na + v distálních spirálních tubulích a sběru tubulů ledvin. Navíc podporují sekreci K +, NH4 + v ledvinách, stejně jako v jiných epiteliálních tkáních: potní žlázy, střevní sliznice a slinné žlázy. U lidí je aldosteron nejaktivnějším mineralokortikoidem.

Změny metabolismu s hypo- a hyperfunkcí kůry nadledvin.Nemoci kůry nadledvin se mohou projevit jako symptomy hypo- a hyperprodukce hormonů. Většina klinických projevů adrenální nedostatečnosti je způsobena nedostatkem glukokortikoidů a mineralokortikoidů.

Akutní adrenální nedostatečnost je velkým ohrožením života, protože je doprovázena dekompenzací všech typů procesů metabolismu a adaptace. Projevuje se ve vaskulárním kolapsu, ostré adynamii, ztrátě vědomí. Tento stav se vyskytuje v důsledku metabolické poruchy elektrolytů, což vede ke ztrátě iontů Na + a Cl - v moči, dehydrataci v důsledku ztráty extracelulární tekutiny, zvýšení úrovně K v séru + v extracelulární tekutině a buněk, které mohou vést k narušené kontraktility myokardu. Změny v metabolismu sacharidů projevuje ve snížení hladiny cukru v krvi, snížení glykogenu v játrech a kosterním svalstvu. Akutní nedostatek funkce kůry nadledvin může být způsobeno dekompenzace chronických onemocnění, stejně jako vyvinout u pacientů léčených dlouhodobě glukokortikoidy drogy asi není endokrinní onemocnění, jako jsou infekční a alergická onemocnění. Výsledkem je, že dlouhodobé užívání glukokortikoidů inhibuje funkci z osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny atrofie vyvíjí a buňky kůry nadledvin. Ostré zrušení hormonálních léčiv může být doprovázeno akutní adrenální insuficiencí (tzv. Syndrom zrušení).

Primární adrenální nedostatečnost (Addisonova nemoc)vzniká v důsledku poruchy kůry nadledvin tuberkulózním nebo autoimunitním procesem. Hlavní klinické projevy jsou vyjádřeny v hubnutí, celkovou slabost, ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, snížení krevního tlaku a typické pro primární adrenální nedostatečnost giperpigmentatsyi kůže ( „bronz onemocnění“). Příčinou hyperpigmentace je zvýšení produkce PAMC - prekurzoru ACTH a hormonu stimulujícího melanocyty.

Sekundární adrenální nedostatečnostse může vyvinout s nedostatkem ACTH, což může být následkem nádoru nebo infekce hypofýzy. Se sekundární nedostatečností nadledvin, na rozdíl od Addisonovy choroby, neexistuje hyperpigmentace.

S vrozenou nadledvinovou hyperpláziísyntéza kortizolu je narušena. V 95% případů s touto patologií je zjištěn defekt 21-hydroxylázy (méně často 11-hydroxyláza). Snížení produkce kortizolu je doprovázeno zvýšením sekrece ACTH, akumulace meziproduktů syntézy kortikosteroidů, zejména prekurzorů androgenů.

Přebytky androgenů vedou ke zvýšení tělesného růstu, časného pohlavního zrání u chlapců a rozvoje mužských sexuálních charakteristik u dívek (adrenogenitální syndrom).

Při částečném deficitu 21-hydroxylázy u žen může být menstruační cyklus narušen.

Hyperprodukce glukokortikoidů (hyperkorticoidismus).může být důsledkem zvýšení hladiny ACTH u nádorů hypofýzy (Isenko-Cushingova choroba)nádory a další buňky (bronchiální, brzlíku, slinivky břišní) produkující kortikotropinpodobnye látky nebo přebytečné syntézy kortizolu v hormonálně aktivní nádory kůry nadledvin (Isenko-Cushingov syndrom).

S hyperkortizií hyperglykemie a snížení tolerance glukózy v důsledku stimulace glukoneogeneze"steroidní diabetes"), Zvýšená katabolismu, snížení svalové hmoty, ztenčení kůže, osteoporóza, involuci lymfatické tkáně. Charakteristika zvláštní redistribuci tukových depozit ( „měsíc obličej“, vyčnívající břicho). Hypernatremia, hypertenzi, hypokalémii způsobil některé kortizol mineralokortikoidů činnost, která se projevuje jeho izbytke.ttDlya identifikovat primární příčinu Cushing, kromě stanovení ACTH v krevní plazmě, použití zkoušky s vysokými dávkami syntetické glukokortikoidy dexamethason (strukturální kortizol analog). Dexamethason inhibuje sekreci ACTH negativním mechanismu zpětné vazby svyazi.iDlya Cushingova onemocnění charakterizované snížení koncentrace kortisolu po dexamethason použití více než 50%. Nedostatek odpovědi na dexamethasonu může indikovat přítomnost nebo nadledvin nádory vnegipofizarnoy sekrece ACTH.

128. Regulace syntézy sekrece hormonů podle principu zpětné vazby.

Údržba hladiny hormonů v těle poskytuje mechanismus negativní zpětné vazbypřipojení. Změna koncentrace metabolitů v cílových buňkách mechanismem negativní zpětné vazby inhibuje syntézu hormonů, působících buď na endokrinní žlázy nebo na hypotalamus. Syntéza a sekrece tropických hormonů jsou potlačeny hormony endokrinních periferních žláz. Takové zpětné vazby působí při regulaci hormonů nadledvin, štítné žlázy a pohlavních žláz.

Schéma vzájemného vztahu regulačních systémů těla. 1 - syntéza a sekrece hormonů jsou stimulovány vnějšími a vnitřními signály; 2 - signály na neuronech vstupují do hypotalamu, kde stimulují syntézu a sekreci uvolňujících hormonů; 3 - uvolňující hormony stimulují (uvolňují) nebo inhibují syntézu a sekreci trojitých hormonů (statiny). 4 - trojité hormony stimulují syntézu a sekreci hormonů periferních endokrinních žláz; 5 - hormony endokrinních žláz vstupují do krevního řečiště a interagují s cílovými buňkami; 6 - změna koncentrace metabolitů v cílových buňkách mechanismem negativní zpětné vazby potlačuje syntézu hormonů endokrinní žlázy a hypotalamu; 7 - syntéza a sekrece trojitých hormonů jsou potlačeny hormony endokrinních žláz; ⊕ - stimulace syntézy a sekrece hormonů; - potlačení syntézy a sekrece hormonů (negativní zpětná vazba).

129. Pohlavní hormony: struktura, vliv na metabolismus a funkci pohlavních žláz, dělohy a mléčných žláz.

Pohlavní hormony - přírodní steroidní hormony definující lidské a zvířecí sexuální diferenciace v embryonálním období, povaha sekundárních pohlavních znaků, funkční aktivita reprodukčního systému a tvorba specifických odpovědí chování. Ovlivňují mnoho procesů mezifázové výměny, metabolismus vody a soli, stejně jako stav adaptačních systémů těla. Pohlavní hormony zahrnují androgeny, estrogeny a progestiny.

Androgeny - mužské pohlavní hormony, androstanové deriváty, syntetizované hlavně ve varlatech; v adrenální kůře a vaječnících se vytváří řada androgenů. Nejaktivnějším androgenním testosteronem v jeho chemické struktuře je steroid. Androgen biosyntéza je řada po sobě následujících reakcí enzymatické cholesterolu. Hlavní fyziologickým regulátorem sekrece androgenů je luteinizační hormon, interaguje se specifickými tsitoretseptorami. Androgeny, které mají ketoskupinu (CO,) na C17 jsou spojeny do skupiny 17-ketosteroidů. V játrech, androgeny konjugované s sírovou nebo glukuronovou kyselinou za vzniku konjugátů (spárované sloučenina), které jsou vylučovány močí. Krev obsažené ve formě komplexů s lipoproteinů, částečně ve formě volných glukuronidů nebo síranů. Testosteron je tvořen ve varlatech, vaječnících a nadledvinách. Vyrábí se ve varlatech Leydigových buňkách zejména ve vaječnících - theca buněk ovariálních folikulů, jakož i intersticiální tkáně v kortexu. Vytvořená mgtestosterona 4-7 za den pro dospělou osobu muži, a asi 0,5 mg - nadledvin. Ovarie a nadledviny dospělé ženy produkují přibližně 0,5 mg testosteronu denně. Hlavní množství testosteronu cirkulující v krvi je ve formě komplexu se specifickým transportní protein - testosteronestradiolsvyazyvayuschim globulin (TEBG). Testosteron související s testosteronem není náchylný k metabolickým změnám. Vazba testosteronu na TESG je jedním z faktorů určujících rychlost jeho metabolické clearance. Metabolická přeměna testosteronu v játrech, ledvinách, střeva, plic, kůže a dalších orgánů. Zvláštní místo v jeho metabolismu patří k transformacím v cílových tkáních. Pro metabolické přeměny testosteronu na cílové tkáně charakterizované 5a-reduktázy reakce, což má za následek vytvořené 5a-dihydrotestosteron. Tento proces je nezbytným krokem v biologickém účinku testosteronu, protože 5a-dihydro forma se váže na receptory na cílových tkáních, 5a-DHT je více androgenní aktivitu než testosteron, v souvislosti s nimiž někteří vědci považují testosteronu jako prohormon. Biologické působení testosteronu nejkonkrétněji v cílových tkáních, kde je selektivní akumulace. Testosteronu receptory se nacházejí v buňkách semenných kanálků, v nadvarlat, prostaty, semenných váčků, hypothalamu, dělohy, vaječníků folikulů v určitých fázích jejich vývoje. Androgenní aktivita testosteronu zobrazené v děloze, když dekretiruemy varlat plodu poskytuje sexuální diferenciace hypotalamu, stejně jako tvorbu vnitřních a vnějších orgánů genitálu z mužského typu. Během puberty, testosteron pod vlivem pohlavních orgánů je vytvořen a vývoj sekundárních pohlavních znaků. V reprodukčního období, testosteron stimuluje určitých stupňů spermatogeneze, a podporuje sexuální aktivity. U žen testosteron projevuje specifický účinek na biosyntetických procesů v děložních buněk, stejně jako vliv na vývoj folikulů. Testosteron má výrazný anabolický efekt spojené se stimulací syntézy proteinu, která se projevuje ve fenotypu formace. Snížená sekrece u mužů s hypogonadismem má vliv na tvorbu vnějších genitálií, vývoj sekundárních pohlavních znaků a spermatogeneze. Klinické příznaky hypogonadismu, do značné míry určuje stupeň nedostatkem testosteronu a fází ontogeneze, což je došlo k porušení. U žen, sekrece testosteronu zvyšuje nadledvinek (adrenální syndrom, virilizing nadledvinek nádorů) nebo ovariektomie (virilizing ovariální nádory, vaječníky sclerocystic) vede k narušení generativní funkce vaječníků, stejně jako virilizace.

Estrogeny jsou deriváty estranu, C18.-steroidy s aromatickým kruhem, fenolická hydroxylová skupina na C3 a ketoskupinu nebo hydroxylovou skupinu na C17. místo. Biosyntéza estrogenů jako biochemického procesu je aromatizací C19-steroidy, katalyzované komplexem enzymů lokalizovaných v mikrosomech. U žen v plodném věku se většina estrogenů syntetizuje ve vaječníku, který obsahuje zralý folikul nebo žluté tělo. Syntéza estrogenů ve folikulu je určena interakcí dvou struktur produkujících steroidy granulované vrstvy a tekakletoku. Ve druhé skupině, pod regulačním vlivem luteinizačního hormonu, syntéza C19-steroidy - androgeny, které se pohybují v zrnité vrstvě buněk, ve kterých se proces enzymatické přeměny a aromatizaci v estrogenů pod kontrolou FSH. Syntéza estrogenu v zrání folikul, je jedním z hlavních faktorů určujících funkci hypofýzy, vaječníku systému, jak je Zvýšení koncentrace v krvi estrogenu ve fázi způsobuje růst preovulačnímu folikulu a uvolnění luteinizačního folikuly stimulující hormony, které jsou nezbytné pro dokončení procesu zrání a ovulace sekundární folikuly. Biosyntéza estrogenů aromatizací C19-Steroidy se vyskytují nejen u žláz vnitřního sekrece produkujících steroidy, ale také v mnoha tkáních těla (tukové tkáně, svaly, játra, ledviny atd.). V krvi jsou estrogeny převážně ve formě komplexů s transportními bílkovinami. Tvorba takových komplexů slouží jako jeden z faktorů regulujících biologickou aktivitu a intenzitu výměny estrogenů. Hlavním směrem metabolismu estrogenů je hydroxylace steroidního jádra jejich molekul v různých pozicích. Směr metabolismu estrogenů je ovlivněn řadou faktorů. Tedy intenzita C16-zvyšuje hydroxylace zvýšení tělesné hmotnosti a jaterní dysfunkce, snížené kontsentratsiitireoidnyh hormonů v krvi. metabolismus estrogenu se vyskytují v cílových orgánech, ledviny, kůže, červených krvinek, atd, ale ústřední roli v tomto procesu patří do jater. Estrogeny cirkulují v játrech metabolizováno v něm i ve žluči dostat do zažívacího traktu. V této části estrogenů je nasávána zpět do krevního prochází reaktivaci. V játrech, estrogeny se tvoří rozpustné konjugáty a jejich metabolitů s kyselinou glukuronovou a kyselinou sírovou. Enterohepatický oběh a aktivační procesy - estrogen inaktivace jsou mechanismy, které regulují jejich metabolismus a vylučování z těla. Porušení těchto mechanismů vysvětluje vzhled hyperestrogenia u mužů, u pacientů s jaterní cirhózou. Estrogeny a jejich metabolity se vylučují močí a výkaly. Fyziologický účinek estrogenů je určen jejich interakcí s receptory cílových buněk. Receptory estrogenkompetentnyh buňky mají nerovný afinitu pro různé přírodní a syntetické estrogeny. To znamená, že vazby estradiolu vyšší než sinestrola (geksestradiola), estron, estriol (v sestupném pořadí), což odpovídá biologické aktivity těchto estrogenů proti cílovým buňkám. Hlavním biologickým účinkem estrogenů je jejich vliv na tvorbu a fungování ženských pohlavních orgánů. Estrogen způsobuje zvýšení dělohy v důsledku růstu stroma a myometria endometria, estrogeny provádí vaskularizaci a růst endometriálních žláz ní. V průběhu menstruačního cyklu pod vlivem měnících se úrovní sekrece estrogenu vyskytující morfologické změny sliznice dělohy a vaginálního epitelu. Pod kontrolou estrogenu jsou některé z klíčových fázích ovariálního cyklu: oni různě ovlivňují citlivost granulární vrstvy buněk a tekakletok na luteinizačního hormonu a folikuly stimulující hormon. Estrogeny se podílejí na tvorbě sekundárních pohlavních znaků, mají modulační účinek na různé struktury, které hypotalamu, zejména se odráží v tvorbě specifického sexuálního chování. Estrogeny hrají důležitou roli v regulaci prsní žlázy a metabolismu tuků, metabolismu v kosti a kůže, fagocytárním systémem monocytů.

Progestiny. Žluté tělo vaječníků, kůry nadledvin, varlat a placenty syntetizuje steroidní hormon progesteron, který se vztahuje na steroidy C21. Tvorba progesteronu ve vaječnících mimo těhotenství je regulována luteinizačním hormonem a v těhotenství chorionickým gonadotropinem. Mechanismus účinku progesteronu je stejný jako u všech steroidních hormonů. Tento hormon interaguje se specifickými cytoplazmatickými proteinovými receptory, tvoří komplex, který je transportován do jádra buňky a aktivuje určité struktury chromatinu. Výsledkem je stimulace syntézy specifických proteinů a změna funkčního stavu cílových orgánů. Progesteron se podílí na regulaci cyklické transformace endometria. Pod jeho vlivem se vyskytuje sekreční transformace endometria v luteální fázi menstruačního cyklu, stejně jako funkční změny ve vajíčcích, vagině a epitelu mléčných žláz. Jednou z hlavních fyziologických funkcí progesteronu je inhibice kontraktilní funkce myometria, zejména během těhotenství. Snížení sekrece progesteronu ve žlutém těle (mimo těhotenství) vede k nedostatečnosti luteální fáze menstruačního cyklu a k nižší sekreční transformaci endometria.

130. HGH, struktura, funkce.

Růstový hormon (růstový hormon) - peptidový hormon se vytváří v somatotropních buňkách adenohypofýzy. Molekula STH se skládá z 191 aminokyselinových zbytků (osm zbytků méně než molekula prolaktinu) a na rozdíl od prolaktinu neobsahuje tři, ale dva intramolekulární disulfidové můstky

Růstový hormon somatotropin požaduje, aby u dětí a dospívajících a mladých lidí dosud uzavřeny zóny růstu v kostech způsobuje výrazné zrychlení lineární (Long) růst, a to především v důsledku růstu dlouhých trubkových kostí končetin. Somatotropin má silné anabolické a anti-katabolické účinky, podporuje syntézu proteinů a zpomaluje jeho rozpuštění, jakož i pomoci snížit podkožní depozita tuku, zvýšení spalování tuků a zvýšit poměr svalové hmoty k tuku. Kromě toho, somatotropin se podílí na regulaci metabolismu sacharidů - způsobuje výrazné zvýšení hladiny glukózy v krvi a je contrainsular hormony, antagonisté inzulín působení na metabolismus sacharidů. Popisují se také jeho působení na buněk ostrůvků slinivky břišní, imunostimulačních účinek, zvyšující absorpci vápníku a kostní tkáně. Mnoho účinky růstového hormonu způsobuje přímo, ale podstatná část jeho účinku je zprostředkována růstovými faktory inzulinu podobný.

131. Metabolismus endogenních a cizích toxických látek: reakce mikrosomální oxidace a konjugační reakce s glutathionem, kyselinou glukuronovou, kyselinou sírovou.

Neutralizace většiny xenobiotik dochází chemickou modifikací a probíhá ve dvou fázích. V důsledku této řady reakcí se xenobiotika stávají hydrofilnějšími a vylučují se močí. Látky, které jsou více hydrofobní nebo mají vysokou molekulovou hmotnost (> 300 kD), se častěji vylučují žlučí ve střevech a poté se odstraní výkaly. Systém detoxikace zahrnuje celou řadu různých enzymů, jejichž působením lze prakticky změnit jakýkoli xenobiotikum. Mikrozomální enzymy katalyzují reakce C-hydroxylace, N-hydroxylace, O-, N-, S-dealkylace, oxidativní deaminace, sulfoxidace a epoxidace. V membránách ER prakticky všech tkání je lokalizován systém mikrosomální oxidace (oxidace monooxygenázy). V experimentu, rozdělení ER membrány buňky se rozdělí do částí, z nichž každá tvoří uzavřenou lahvičku - mikrosomy, odtud název - mikrosomální oxidace. Tento systém poskytuje první fázi neutralizace většiny hydrofobních látek. V metabolismu xenobiotik se mohou účastnit enzýmy ledvin, plic, kůže a GI traktu, ale jsou nejčastěji aktivní v játrech. Do skupiny mikrozomálních enzymů patří specifické oxidázy, různé hydrolázy a enzymy konjugace. Druhá fáze - konjugační reakce, který vyústil v cizí látky modifikovaného enzymu sisgemami ER se váže na endogenních substrátů - kyselina glukuronová, kyselina sírová, glycin, glutathionu. Výsledný konjugát se vyjme z těla.

Mikrozomální oxidace.Mikrozomální oxidázy - enzymy, lokalizované v membránách hladkého ER, fungující v kombinaci se dvěma extra-mitochondriálními CPE. Enzymy katalyzující redukci jednoho atomu molekuly O2 s tvorbou vody a začleněním dalšího atomu kyslíku do oxidovatelné látky, se nazývají mikrozomální oxidasy se smíšenými funkcemi nebo mikrozomálními monooxygenázami. Oxidace zahrnující monooxygenázy je obvykle studována za použití mikrosomálních přípravků.

Základní enzymy mikrosomálních elektronové dopravní řetězce. Mikrozomální sigema neobsahuje žádné proteinové složky rozpustné v cytosolu, všechny enzymy jsou membránové proteiny, jejichž aktivní centra jsou lokalizovány na cytoplazmatickém povrchu ER. Sigema obsahuje několik proteinů, které tvoří elektronové transportní řetězce (CPE). V ER existují dva takové řetězce, první se skládá ze dvou enzymů - NADPH-P450 reduktázy a cytochromu P450, druhá zahrnuje enzym NADH-cytochrom-b5 reduktázy, cytochromu b5 a další enzym - stearoyl-CoA desaturázu.

Elektronický dopravní řetězec - NADPH-P450 reduktázy - cytochromu P450. Ve většině případů je elektronovým donorem (e) pro tento řetězec NADPH, který je oxidován NADPH-P450 reduktázy. Enzym jako protetická skupina obsahuje 2 koenzymy - flavinadenin-nukleotid (FAD) a flavin mononukleotid (FMN). Protony a elektrony s NADPH průchodem následně k koenzýmům NADPH-P450 reduktázy. Nahraná FMN (FMNH2) je oxidován cytochromem P450

Cytochrom P450 - hemoprotein, obsahuje protetickou skupinu hemu a má vazebná místa pro kyslík a substrát (xenobiotikum). Název cytochromu P450 znamená, že absorpční maximum komplexu cytochromu P450 leží v oblasti 450 nm. Oxidovaný substrát (donor elektronů) pro NADH-cytochrom b5 -reduktázy - NADH (viz schéma výše). Protony a elektrony s přepínačem NADH na koenzymovou reduktázu FAD, dalším akceptorem elektronu je Fe3 + cytochrom b5. Cytochrom b5 v některých případech může být donorem elektronů (e) pro cytochrom P450 nebo pro stearoyl-CoA desaturázu, která katalyzuje tvorbu dvojných vazeb v mastných kyselinách přenosem elektronů na kyslík za vzniku vody.

NADH-cytochrom b5 reduktázy -protein s dvojitou doménou. Globulární cytosolární doména váže protetickou skupinu - FAD koenzym a jediný hydrofobní "ocas" fixuje protein v membráně.

Cytochrom b5- protein obsahující hem, který má doménu lokalizovanou na povrchu ER membrány a krátkou "zakotvenou" lipidovou dvojvrstvou spirálovou doménu.

NADH-cytochrom b5 -reduktázy a cytochromu b5, jsou "zakotvené" proteiny, nejsou pevně fixovány na určitých částech ER membrány, a proto mohou změnit svou lokalizaci.

Fungování cytochromu P450. Je známo, že molekulární kyslík v tripletovém stavu je inertní a není schopen interagovat s organickými sloučeninami. K tomu, aby kyslík reagoval, je nutné jej změnit na singlet, používající enzymatické systémy pro jeho redukci. Mezi nimi je mono-oxygenázový sigem obsahující cytochrom P450. Vázání v aktivním centru cytochromu P450 lipofilní látka RH a molekula kyslíku zvyšují oxidační aktivitu enzymu. Jeden atom kyslíku trvá 2 e a přechází do formy O 2-. Dárcem elektronů je NADPH, který je oxidován NADPH-cytochromem P450 reduktázy. O 2- interaguje s protony: O 2 + 2H + H2Oh, a voda je tvořena. Druhý atom molekuly kyslíku je zahrnut v substrátu RH, čímž vzniká hydroxylová skupina R-OH látky. Celková rovnice reakce hydroxylace látky RH enzymy mikrosomální oxidace:

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

Substráty P450 mohou být mnohé hydrofobní látky jako exogenní (drogy, xenobiotika) a endogenní (steroidy, mastné kyseliny atd.). Proto v důsledku první fáze neutralizace zahrnujícího cytochrom P450 existuje modifikace látek s tvorbou funkčních skupin, které zvyšují rozpustnost hydrofobní sloučeniny. Výsledkem modifikace může být, že molekula ztratí svou biologickou aktivitu nebo dokonce i tvorbu aktivní sloučeniny, než je látka, ze které byla vytvořena.

Vlastnosti mikrozomálního oxidačního systému. Nejdůležitější vlastnosti mikrosomálních oxidačních enzymů: široká substrátová specificita, která umožňuje neutralizovat širokou škálu strukturních látek a regulaci aktivity mechanismem indukce.

Účast transferů v konjugačních reakcích.Všechny enzymy, které fungují ve druhé fázi neutralizace xenobiotik, se vztahují k třídě transferáz. Jsou charakterizovány širokou specificitou substrátu.

UDP-glukuronyltransferáza

Lokalizované především v ER-uridin difosfát (UDP) -glyukuroniltransferazy glukuronové kyseliny zbytek připojený na molekulu látky, vytvořené v mikrosomální oxidace.

Reakce zahrnující UDP-glukuronyltransferázu je obecně popsána následovně:

Sulfotransferázy

Cytoslazmatické sulfotransferázy katalyzují konjugační reakci, při které se kyselina sírová (-SO3H) z 3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate (FAFS) se připojí fenoly, alkoholy nebo aminokyseliny sulfotransferáza reakci zahrnující obecně zapsat jako:

ROH + FAF-SO3H = RO-SO3H + FAF.

Enzymy sulfotransferázy a UDP-glukuronyltransferázy se podílejí na neutralizaci xenobiotik, inaktivaci léčiv a endogenních biologicky aktivních sloučenin.

Glutathion transferáza

Zvláštní místo mezi enzymy, které se podílejí na neutralizaci xenobiotik, inaktivace normálních metabolitů, léků, je obsazeno glutathiontransferázou (HT). Glutathiontransferázy působí ve všech tkáních a hrají důležitou roli při inaktivaci vlastních metabolitů: určité steroidní hormony, prostaglandiny, bilirubin, žlučové kyseliny, LPO produkty. Je známo množství isoforem HT s odlišnou substrátovou specificitou. V buňce se HT nachází hlavně v cytosolu, existují však varianty enzymů v jádře a mitochondriích. GT potřebuje k práci glutathion (GSH).

Glutathion - Glu-Cis-Gly tripeptid (zbytek kyseliny glutamové je připojen k cis-karboxylové skupině radikálu).

HT mají širokou specificitu pro substráty, celkový počet, který přesahuje 3000 HT vázání mnoho hydrofobních látek a inaktivovat je, ale chemická modifikace zahrnuje glugationa vystaveny pouze ty, které mají polární skupinu. To znamená, že substráty jsou látky, které mají na jedné straně elektrofilní centrum (například skupinu OH) a na druhé straně hydrofobní zóny. Neutralizace, tj. chemická modifikace xenobiotik za účasti HT může být provedena třemi různými způsoby:

  • konjugací substrátu R s glutathionem (GSH):

R + GSH → GSRH,

  • v důsledku nukleofilní substituce:

RX + GSH → GSR + HX,

  • získávání organických peroxidů na alkoholy:

R-HC-O-OH + 2 GSH-R-HC-OH + GSSG + H2O

Deaktivace Sigema s účinkem HT a glutathionu hraje jedinečnou roli při tvorbě rezistence organismu k různým účinkům a je nejdůležitějším ochranným mechanismem buňky. Během biotransformace xenobiotik za určitých hormonální forma thioethery (konjugáty RSG), které jsou pak převedeny do merkaptanů, mezi nimi zjištěn toxické produkty. Ale konjugáty GSH s většinou xenobiotik jsou méně reaktivní a hydrofilnější než výchozí látky, a proto jsou méně toxické a snadněji odstranitelné z těla. GT jejich hydrofobní centra jsou nekovalentně vázat obrovské množství, pokud pofilnyh-připojení (fyzické neutralizace), brání jejich zavedení do lipidové dvojvrstvy membrány a porušení funkce buněk. Proto se HT někdy nazývá intracelulární albumin. HT může být kovalentně vázán na xenobiotika, které jsou silnými elektrolyty. Přidání takových látek je "sebevražda" pro HT, ale další ochranný mechanismus pro buňku.

132. Metallothionein a neutralizace iontů těžkých kovů. Proteiny tepelného šoku.

Metallothionein - malý protein, obohacený cysteinem, schopný vázat dvojmocné kovy. Role v regulaci metalothioneinu spočívá v buněčné koncentraci minerálů, jako je zinek a měď, jakož i vazby toxických těžkých kovů jako je kadmium a rtuť pro jeho schopnost tvořit chelátové sloučeniny s ionty těžkých kovů. Otrava organismu buněk je doprovázen těžkými kovy v důsledku zvýšené akumulaci metalothioneinu genové transkripce (v případech amplifikačních kultur tohoto genu jsou popsány buňky, určuje jejich odolnost proti jedy). Genom savců obsahuje několik metalothioneinových genů, které se liší regulačními vlastnostmi.

Tepelné šoky Je třída funkčně podobných proteinů, jejichž exprese je zvýšena, když teplota stoupá nebo za jiných podmínek, které rostou v buňce. Zvýšení exprese genů kódujících proteiny tepelného šoku je regulováno během fáze transkripce. Mimořádné zvýšení exprese genů kódujících proteiny tepelného šoku je součástí buněčné odezvy na tepelný šok a je způsobeno hlavně faktorem tepelného šoku (HSF). Proteiny tepelného šoku se nacházejí v buňkách prakticky všech živých organismů, od bakterií po člověka. Vysoké hladiny proteinů tepelného šoku v buňce byla pozorována po expozici různých stresových faktorů - infekcí, zánětlivých procesů, vnějších vlivů toxinů (ethanol, arsen, těžké kovy), ultrafialovým zářením, hladovění, hypoxie, nedostatek dusíku (v rostlinách) nebo nedostatku vody. Proteiny tepelného šoku se nazývají stresové proteiny, protože při odpovědi na stres se často vyskytuje zvýšení exprese odpovídajících genů.

Přesný mechanismus, kterým tepelný šok aktivuje expresi genů proteinu tepelného šoku, není jasný. Některé studie však naznačují, že aktivace proteinů tepelného šoku se vyskytuje u abnormálně složených nebo poškozených proteinů.

Chaperones.Proteiny tepelného šoku působí jako intracelulární chaperony proti jiným proteinům. Proteiny tepelného šoku hrají důležitou roli v interakcích protein-protein, například skládání a sestavování komplexních proteinů, zabraňují nežádoucí agregaci proteinů. Proteiny tepelného šoku stabilizují částečně složené proteiny a usnadňují jejich transport přes membrány v buňce. Některé proteiny tepelného šoku jsou vyjádřeny v malých nebo středně velkých množstvích ve všech typech buněk všech živých organismů, protože hrají klíčovou roli v existenci bílkovin.

Intracelulární funkce.Proteiny tepelného šoku jsou přítomny v buňkách a za nestresových podmínek, jako kdyby sledovaly proteiny v buňce. Proteasomy tepelného šoku mají staré proteiny v kompozici proteasomů a pomáhají správně skládat nově syntetizované proteiny.

Kardiovaskulární systém. Proteiny tepelného šoku hrají důležitou roli v kardiovaskulárním systému. Pro proteiny tepelného šoku hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 a alfa-B-krystalin je ukázána úloha kardiovaskulární aktivity. Hsp90 váže endoteliální syntetázu oxidu dusnatého a guanylátcyklázy, které se podílejí na vaskulární relaxaci. V systému přenosu signálu s oxidem dusíku je protein kináza G fosforylována malým tepelně šokovým proteinem hsp20, který se podílí na uvolnění hladkých svalů. Hsp20 Zdá se, že hrají důležitou roli ve vývoji hladkého svalstva a zabraňuje shlukování krevních destiček, zabraňuje apoptóze po ischemické cévní mozkové příhody, a má také význam pro fungování svalů a kosterního svalstva jako odpověď na inzulín. Hsp27 je hlavní fosfoprotein ve svalové kontrakci.

Imunita. Na vazbu a prezentaci antigenů se podílejí extracelulární a plazmatická membránová vazba, proteiny tepelného šoku a zejména Hsp70.

133. Toxicita kyslíku: tvorba reaktivních druhů kyslíku (superoxidový anion, peroxid vodíku, hydroxylový radikál).

Kyslík potřebný pro fungování CPE a mnoho

Můžete Chtít Profi Hormony